Seine Geburt wurde als göttliche Antwort auf ihre Gebete angesehen, und sie gelobten, ihn in den Dienst Gottes zu stellen. Als Säugling litt er an einer schweren Augenkrankheit, die sein Augenlicht bedrohte. Seine Eltern wandten sich erneut dem Gebet zu und versprachen, dass sie ihn im Falle seiner Heilung für ein Jahr in ein Kloster schicken würden. Nach seiner Genesung erfüllten sie dieses Versprechen und gaben ihn im Alter von dreizehn Jahren in die Obhut der Franziskaner in San Marco Argentano.

Während seiner Zeit bei den Franziskanern entwickelte Franziskus eine tiefe Liebe zur Einsamkeit und zum Gebet. Er verzichtete auf Fleisch und andere Luxusgüter und lebte ein Leben der strengen Buße, noch bevor er offiziell in den Orden eintrat. Nachdem er ein Jahr im Kloster verbracht hatte, kehrte er nach Hause zurück, suchte aber bald noch mehr Einsamkeit. Mit dem Einverständnis seiner Eltern zog er sich zurück und lebte als Einsiedler in der Nähe von Paola in einer Höhle am Meer. Diese Zeit dauerte etwa sechs Jahre, in denen er sich dem Gebet widmete.

Als er etwa zwanzig Jahre alt war, zog Franziskus Anhänger an, die sich von seinem heiligen Lebensstil inspirieren ließen. Sie bauten kleine Einsiedeleien und eine Kapelle, in der sie gemeinsam beten konnten. Im Jahr 1436 war diese Gruppe der Beginn dessen, was als die Eremiten des Heiligen Franziskus bekannt wurde. Mit der Zeit wuchs ihre Zahl aufgrund des Rufs von Franziskus für seine Heiligkeit und seine Wunder beträchtlich an. Im Jahr 1470 erkannte Papst Sixtus IV. ihre Gemeinschaft offiziell an.

Trotz seines Wunsches nach Einsamkeit wurde Franziskus oft aufgefordert, anderen zu dienen. Zu seinen bemerkenswertesten Tätigkeiten gehörte die Beratung von Königen; insbesondere König Ludwig XI. von Frankreich suchte ihn während seiner Krankheit auf. Franziskus' Rat trug dazu bei, den Frieden zwischen den Kriegsparteien in Frankreich durch strategische Eheschließungen wiederherzustellen.

In seinen späteren Jahren lebte Franziskus weiterhin bescheiden, obwohl er von vielen verehrt wurde. Seine letzten Monate verbrachte er in Einsamkeit und bereitete sich in Plessis-lez-Tours in Frankreich auf seinen Tod vor. Am 2. April 1507, dem Karfreitag, starb er im Alter von einundneunzig Jahren nach dem Empfang der Heiligen Kommunion.

Der heilige Franz von Paola wurde am 1. Mai 1519 von Papst Leo X. heiliggesprochen. Er wird als Schutzpatron der Schiffer und Seeleute verehrt.