Siguiendo el ejemplo de su íntimo amigo Basilio, Gregorio abandonó una prometedora carrera docente para abrazar la vida monástica y sacerdotal.

En 375, fue elegido obispo de Constantinopla, una ciudad que había estado dominada por los arrianos durante más de cuarenta años. A su llegada, Gregorio fue mal recibido por el pueblo, en gran parte debido a su aspecto humilde: vestía modestamente y era calvo. Sin embargo, sus poderosos sermones sobre la Trinidad acabaron ganándose la admiración de la gente, lo que le valió el venerado título de "El Teólogo".

Murió en el año 390 y sus restos descansan en la Basílica de San Pedro de Roma.